Çölyak Dışı Gluten Duyarlılığı ve Romatizmal Hastalıklar

Çölyak Hastalığı ve Çölyak Dışı Gluten Duyarlılığı

Çölyak hastalığı (CD), geleneksel olarak, malabsorpsiyon ve gelişme geriliği ile karakterize edilen bir pediatrik gastrointestinal hastalık olarak kabul edilmiştir; ancak bu bakış açısı son yıllarda önemli ölçüde değişti. Artık hem bağırsak hem de bağırsak dışı belirtilerle her yaşta ortaya çıkabilen yaygın bir otoimmün hastalık olarak kabul edilmektedir. 1-6Bu makalenin amacı ÇH’yi gözden geçirmek olmasa da, romatologların dikkate alması gereken bazı hususlara dikkat çekmenin gerekli olduğunu düşünüyoruz: (a) ÇH, gastrointestinal semptomların yokluğunda mevcut olabilir; aslında, yetişkinlikte teşhis edilen CD hastalarının neredeyse yarısında ilgili gastrointestinal semptomlar yoktur; (b) klasik demir eksikliği anemisi, ishal ve osteoporoza ek olarak, CD birçok sistemik hastalığa eşlik eden asteni, zihinsel yorgunluk ve kronik kas-iskelet ağrısı gibi semptomların nedenidir 7 ; aslında, büyük sahtekar 8 olarak anılmıştır ; ve (c) CD’nin diğer otoimmün hastalıklarla, en sık olarak otoimmün tiroid hastalığı ve Sjögren sendromuyla ilişkili olduğu bilinmektedir. tablo 1CD ile ilişkili hastalıkları gösterir. 9 ÇH ile ilişkili romatizmal hastalıkların varlığı, asteni, anemi, kronik kas-iskelet ağrısı veya sistemik hastalıkları olan romatizmal hastalarda ÇH için serolojik testler yapmayı düşünmek için yeterli bir nedendir. Açıklanamayan eklem hastalığı belirtileri olan 211 hastada yapılan bir çalışmada, pozitif ÇH serolojisi oranı kontrol popülasyonundan çok daha yüksekti. İmmünoglobulin A (IgA) endomisyal antikorları (ÇH için en spesifik serolojik test) pozitifliği hastaların %2.3’ünde ve kontrol grubu olarak kullanılan kan donörlerinin sadece %0.28’inde saptandı. 10

Çölyak hastalığı, genetik olarak yatkın kişilerde glütene maruz kalmanın neden olduğu bir otoimmün enteropati olarak kabul edilir. İnsan lökosit antijeni (HLA) DQ2.5 (DQA1*05-DQB1*02) veya DQ8 (DQA1*0301-DQB1*0302) için pozitif olanlar, antikor üretimi (dokuya karşı) ile glütene karşı adaptif bir bağışıklık tepkisine sahip olabilir. transglutaminaz [tTG] ve endomysium) ve bağırsak epitelinin CD3+ lenfositler tarafından infiltrasyonu (intraepitelyal lenfositoz), şiddetli olduğunda, duodenal biyopside (Marsh tip 3 lezyon) gözlenen bağırsak villusunun atrofisine yol açar. HLA DQ2 veya DQ8’den, spesifik antikorlardan (tTG ve endomysium’a) ve duodenal biyopside intestinal villöz atrofiden oluşan genetik duyarlılık üçlüsü, ÇH’yi karakterize eden ve tanımlayan şeydir.

Çölyak dışı glüten duyarlılığı (NCGS), ÇH testleri negatif olan ve bu nedenle çölyak hastaları olarak kabul edilmeyen hastalarda glütenle ilişkili bağırsak ve bağırsak dışı semptomlarla karakterize yeni ortaya çıkan bir varlıktır. 11–14 Glutensiz diyete (GFD) yanıt veren ve CD’nin doğrulanamadığı hastaların klinik gözlemleri en azından 1978’e kadar uzanmaktadır. şart. Çölyak dışı glüten duyarlılığının, nüfusun %1’ini etkileyen CD’den daha yaygın olduğu düşünülmektedir. Sistematik epidemiyolojik çalışmalar olmamasına rağmen, bunların yapılmasını sağlayan tanısal bir belirteç olmaması nedeniyle NCGS’nin popülasyonun yaklaşık %5’ini etkilediği tahmin edilmektedir.

Oslo’da yapılan bir uzman toplantısında varılan fikir birliğine göre en yaygın kavram, CD ve NCGS’nin buğday alerjisini de içeren glütenle ilgili bozukluklar yelpazesinde 2 farklı durum olduğudur. 15 NCGS için tanısal bir test olmadığı için, tanı ÇH’nin (duodenal biyopside anti-tTG antikorlarının yokluğu ve bağırsak villus atrofisi) ve glüten ile ilişkili semptomları olan hastalarda buğday alerjisinin dışlanmasına dayanır. Semptomlarla ilgili olarak, NCGS’nin sistemik hastalıklarla hiçbir ilişkisi olmadığı düşünülse de, CD ve NCGS ayırt edilemez. Tablo 2347 vakada görülen semptomları göstermektedir. HLA ile ilgili olarak, NCGS’li hastaların sadece yaklaşık yarısı DQ2.5 veya DQ8 taşır. CD’de, adaptif bağışıklık sistemi baskındır, anti-endomysial ve anti-tTG antikorlarının üretimi ile yanıt verir, bu da bağırsak geçirgenliğinde bir artışa ve bağırsak villus atrofisine yol açar. CD’ye neredeyse anti-tTG antikorları kadar spesifik olan deamide gliadin peptidine yönelik antikorlar da mevcuttur. NCGS’de doğuştan gelen bağışıklık sisteminin baskın olduğu kabul edilir. Bağırsak villöz atrofisi için düşük bir özgüllüğe sahip olan ve ÇH tanısında yararlı olmayan doğal gliadine karşı IgG antikorları, duyarlılık sınırlı olsa da, NCGS’nin saptanmasında yararlı olduklarını kanıtlamaktadır.

Bununla birlikte, CD ve NCGS’yi farklı varlıklar olarak ele alan ikili çalışma yaklaşımı, muhtemelen biyolojik bir sürekliliğin ifadesi olan bir hastalığın karmaşıklığını göstermez. Katı kriterleri takip ederek çölyak olarak kabul edilemeyen, ancak profili büyük ölçüde ÇH ile örtüşen birçok hasta örneği vardır. En açık örnekler, villöz atrofisi olmayan glutene duyarlı enteropatili hastalardır. Sağlıklı bireylerde az sayıda intraepitelyal lenfosit bulunur ve bunlar ağırlıklı olarak villusun tabanında dağılır. Glutene duyarlı enteropatide villöz atrofi olmayabilir, sadece intestinal villus boyunca intraepitelyal lenfositlerin sayısında 25 CD3 + artış olabilir.100 enterosit başına lenfositler, karakteristik olarak villusun ucunda bulunur. 16ÇH benzeri semptomları olan, spesifik antikor testleri negatif olan ve villöz atrofisi olmayan hastalar vardır, ancak bunların duodenal biyopside HLA duyarlılığı ve intraepitelyal lenfositozu vardır ve GFD’ye yanıt verirler. Bu hastaların villöz atrofi olmamasına rağmen glütene duyarlı enteropatiye sahip oldukları ve CD’nin serolojik belirteçlerinin villöz atrofi tespitinde duyarlı olduğu, ancak atrofik olmayan glütene duyarlı enteropati için duyarlılığının düşük olduğu düşünülmektedir. Marsh tip 1 lezyonlarına tekabül eden ve katı kriterler uygulanırsa “çölyak dışı” olan bu glütene duyarlı enteropati, çölyak hastalarının ve irritabl bağırsak sendromlu hastaların yanı sıra çeşitli klinik durumlarda gösterilmiştir. 17–20Duodenal biyopside intraepitelyal lenfositozun hafife alınabileceğini belirtmek önemlidir. İyi bir değerlendirme, immünohistokimyasal boyama gerektirir ve biyopsiler, bu hastalıkta deneyimli bir patolog tarafından analiz edilmelidir. Öte yandan intraepitelyal lenfositlerdeki artış, Helicobacter enfeksiyonu veya laktoz intoleransı gibi diğer hastalıklarda da görülebilen nonspesifik bir bulgudur . Ayrıca, ÇH ile açıkça örtüşen NCGS’li hastaların bazılarında, DQ2.5 veya DQ8 taşımadıkları, ancak ÇH’ye benzer bir klinik tabloya sahip oldukları ve yanıt verdiği için ÇH spektrumunun dışında kalan glütene karşı bir duyarlılığı vardır. Duodenal biyopside değişiklik olsun veya olmasın GFD’ye.

NCGS’yi teşhis etmek, teşhis testi olmadığı için karmaşıktır. HLA tiplemesi ve oniki parmak bağırsağı biyopsisi, yalnızca alınması gereken yönü gösterir. NCGS’ye işaret eden, HLA tiplemesi ve duodenal biyopside intraepitelyal lenfositoz, GFD’ye verilen yanıtla ve ideal olarak çift-kör glüten yüklemesinin ardından kötüleşen bir klinik veri dizisidir. Deneyimlerimize göre, işleri daha da karmaşık hale getirmek için, genellikle GFD’ye yanıt hemen verilmez ve CD’de olduğu gibi aylar alabilir.

Şüpheli CD ve NCGS’ye klinik yaklaşım bu karmaşıklığı hesaba katmalıdır. Soru “Hastanın çölyak hastalığı var mı?” ise, ÇH: anti-tTG antikorlarını doğrulayan veya ekarte eden testlere ve ilk test pozitifse duodenal biyopsiye dayanarak yanıta ulaşmak nispeten basittir. ÇH ve HLA duyarlılığına ilişkin güçlü bir klinik şüphe varsa, anti-tTG antikor testi negatif olsa bile duodenal biyopsi yapılması gerekir. Ancak soru şuysa: “Hasta glütene duyarlı mı?” NCGS’yi doğrulayacak veya ekarte edecek herhangi bir test olmadığı için sorun çok daha karmaşıktır. GFD testine başlamadan önce seroloji ve biyopsinin yapılması gerektiği dikkate alınmalıdır.

Bu makalede ele alınan klinik gelişmeye rehberlik eden fikir, NCGS’nin sıklıkla ortaya çıkması ve bir dizi romatizmal şikayetin nedeni olmasıdır. Aşağıdaki bölümler, bu hipotezi destekleyen ve glüten duyarlılığını romatizmal durumlarla ilişkilendiren modelin gelişimini açıklayan vaka raporları sunmaktadır.

Çölyak Dışı Gluten Duyarlılığı ve Fibromiyalji

Gluten duyarlılığı aradığımız ilk klinik durum, dirençli fibromiyaljili (FM) hastalardaydı. Yorgunluk, kronik kas-iskelet ağrısı, irritabl barsak sendromu ve zihinsel yorgunluk FM’nin karakteristik özellikleridir. Bu semptomların ÇH ile de ilişkili olduğu ve FM tanısının yalnızca tanımlayıcı, sendromik bir tanı olduğu göz önüne alındığında, bu yaklaşım makul görünüyordu. NCGS kavramı henüz ortaya çıkmamıştı, ancak o zaman bile, anti-tTG antikor testleri negatif olan çölyak hastalarının olduğu ve ÇH kriterlerini karşılamayan March tip 1 glütene duyarlı enteropatinin olduğu biliniyordu. karakterize edilmiştir. Başlangıçta, sinir bozucuydu; CD serolojisi çok az vakada pozitifti,21 Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’nun izni ve her bir hastadan bilgilendirilmiş onam alınarak ÇH serolojisinin negatif olmasına rağmen gastroskopi ve duodenum biyopsisi yapıldı. Çalışma popülasyonumuzdaki hastaların hiçbirinde villöz atrofi neredeyse hiç gözlenmediğinden bulgular bir kez daha sinir bozucuydu. Bu gerçeğe rağmen, o zamandan beri Asociación de Celíacos y Sensibles al Gluten de Madrid olarak adlandırılan Asociación de Celíacos de Madrid’in ( Madrid Çölyak Hastaları Derneği)yardımıyla katı bir GFD önerildi.(Madrid Çölyak ve Gluten Duyarlı Hastalar Derneği). Diğer öneriler, her ikisi de çölyak hastalarına sıklıkla önerilen, herhangi bir klinik intoleransı şüphesi varsa süt ürünleri ve laktozun diyetinden çıkarılması ve vitamin ve mineral takviyelerinin dahil edilmesiydi. İnce bağırsak ve merkezi sinir sistemi üzerindeki ikincil etkileri nedeniyle antienflamatuar ajanların, proton pompa inhibitörlerinin ve psikotrop ilaçların kullanımı da en aza indirildi.

İlk klinik gözlemler şaşırtıcı derecede olumluydu ve beklentilerimizi aştı. Açık bir klinik yanıt ve Marsh tip 1 lezyonları olan ilk 20 hastadan oluşan bir seçki hakkında bir rapor yayınlandı. 22İlgili klinik iyileşme, aşağıdaki hedeflerden en az birine ulaşılması olarak tanımlandı: FM’nin remisyonu, işe veya normal yaşama dönüş veya opioidlerle tedavinin kesilmesi. Ortalama takip süresi 16 aydı (aralık: 5-31 ay). Sadece 11 hasta DQ2.5 veya DQ8 taşıdı. Bu GFD tabanlı stratejinin uygulandığı 246 FM hastası için takip verileri mevcuttur ve 90’ında (%36) ilgili klinik iyileşme gözlemlenmiştir. HLA DQ2 veya DQ8 taşıyan ve duodenal biyopside intraepitelyal lenfositozu olan hastaların, yanıt eksikliği onları dışlamasa da, GFD’ye yanıt vereceğini oldukça olası buluyoruz. Klinik verilere dayanarak, NCGS’yi en çok düşündüren bulgular şunlardır: ÇH olan bir akrabanın olması, tekrarlayan aftöz stomatit,

Çölyak Dışı Gluten Duyarlılığı ve Spondiloartrit

Daha sonra, spondiloartritli hastalarda NCGS varlığını düşündük. Spondiloartrit ile ilişkili kronik bel ve polientezitik ağrı, FM semptomlarına benzer olabileceğinden, spondiloartrit ve FM arasındaki semptom örtüşmesi yaygın olarak bildirilmiştir. İki hastalıktan herhangi birini doğrulamak veya ekarte etmek için analitik bir test yoktur ve deneyimlerimize göre FM hastalarını preradyografik spondiloartrit açısından incelemek ve hatta bir test tedavisi uygulamak nadir değildir. Ankilozan spondilitli 30 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, 11’inde anti-gliadin antikorları bulunurken, kontrol grubundaki deneklerin hiçbirinde yoktu. Ancak, CD sadece bir hastada doğrulandı. 23Spondiloartritlerde intestinal etiyoloji ve patogenez önemli olduğundan ve bazı raporlarda sakroiliit ÇH ile ilişkilendirildiğinden, 24,25 NCGS’nin enteropatik spondiloartritin bir nedeni olabileceğini varsaymak mantıklı görünmektedir.

Bu hipotezi destekleyen bir dizi klinik gözlemi açıklıyoruz. Olgular, 2’si ankilozan spondilit ve 1’i psoriatik spondiloartritli olmak üzere, aksiyel spondiloartritli 4 hastayı içermektedir. Dört hastanın hepsinde çölyak hastalığı ekarte edildi ve gluten alımından sonra tekrarlayan kronik inflamatuar bel ağrılarının çözülmesiyle birlikte GFD’ye net bir yanıt gözlendi. Üç hastaya duodenal biyopsi yapıldı ve intraepitelyal lenfositoz saptandı.

Dava numarası 1: 10 yıllık kronik inflamatuar bel ağrısı ve asteni öyküsü olan 28 yaşında bir kadın. Düz radyografide belirgin bilateral sakroiliit saptandı. Sakroiliak eklemlerin manyetik rezonans görüntüleri (MRI), aşağıdaki sakroiliit belirtilerini gösterdi: skleroz, erozyonlar ve belirgin bilateral periartiküler kemik iliği ödemi ( Şekil 1). HLA-B27 pozitif olduğu için ankilozan spondilit tanısı konuldu. CD’li bir kız kardeşi vardı. İlişkili gastrointestinal semptomlar yoktu. Hem IgG hem de IgA olmak üzere anti-tTG ve anti-deamide gliadin peptit antikorları için taramadan oluşan CD için serolojik testler negatifti. HLA tiplemesi, DQ7 için homozigot olduğunu ve DQ2 ile DQ8’in olmadığını gösterdi. Duodenal biyopsi , villöz atrofi olmaksızın, 100 enterosit başına 37 CD3 + lenfosit ile intraepitelyal lenfositozu ortaya çıkardı . GFD’yi başlattıktan 3 ay sonra bel ağrısı ve astenide net bir iyileşme oldu. 10 ayda, kronik bel ağrısı düzeldi, ancak yanlışlıkla glüten alımından sonra tekrarladı.

1.

Dava numarası 1. (A) Genişleme, erozyon ve bilateral skleroz gösteren sakroiliak eklemlerin radyografisi, bu da bilateral 3. derece sakroiliite karşılık gelir. (B) Skleroz, erozyonlar ve belirgin kemik iliği ödemi gösteren sakroiliak eklemlerin manyetik rezonans görüntüsü, tüm aktif sakroiliit belirtileri.

(0.15MB).

Dava numarası 2: FM kriterlerini karşılayan, 1 yıllık kronik bel ağrısı öyküsü olan, enflamatuvar özellikli ve yaygın ağrısı olan 28 yaşında bir kadın. HLA-B27 için negatif ve antinükleer antikorlar (ANA) için pozitif test etti, 1/80’lik düşük bir titre ile hiçbir özgüllük göstermedi. Düz radyografi, her iki sakroiliak eklemin sklerozunu ortaya çıkardı ve yoğunlaştırıcı osteit ve sakroiliit arasında zor bir ayırıcı tanı vardı. MRG’de sakroiliit gösteren skleroz, erozyonlar ve kemik iliği ödemi gözlendi ( Şekil 2). Böylece hasta, aksiyel spondiloartrit için SpondiloArthritis International Society (ASAS) Değerlendirmesi kriterlerini karşıladı. Ayrıca dispepsi, bulantı ve kusma ile ilişkili gastrointestinal semptomları vardı. CD için serolojik tarama negatifti. HLA tiplemesi, DQ7 ve DQ6’nın varlığını ve DQ2 ve DQ8’in yokluğunu ortaya çıkardı. Duodenal biyopsi , villöz atrofi olmaksızın 100 enterosit başına 44 CD3 + lenfosit ile intraepitelyal lenfositozu ortaya çıkardı . 7 aylık bir GFD’den sonra, hem bel ağrısında hem de yaygın ağrıda ve ayrıca gastrointestinal semptomlarda remisyon oldu. 20 aylık takipten sonra klinik remisyon sürdürüldü ve gluteni aldıktan sonra ağrı ve gastrointestinal semptomların tekrarladığını bildirdi.

incir. 2.

Dava numarası 2. (A) Sakroiliak eklemlerin her iki kemik sınırında belirgin bilateral skleroz gösteren radyografi. (B) Skleroz, erozyonlar ve kemik iliği ödemi, aktif sakroiliit belirtileri gösteren sakroiliak eklemlerin manyetik rezonans görüntüsü.

(0.12MB).

Dava numarası 3:3 yıl önce ankilozan spondilit tanısı almış, düz grafide bilateral sakroiliit ve HLA-B27 pozitifliği olan 50 yaşında kadın hasta. Obezite, spondiloartroz, hipertansiyon, transaminaz düzeylerinde kronik yükselmeler, diabetes mellitus, otoimmün hipotiroidizm ve ishalin bir arada bulunması nedeniyle şiddetli refrakter, sakat bırakan, inflamatuar bel ağrısı, nonsteroid antiinflamatuar ilaçlara yetersiz yanıt ve zor tedavi vardı. . Acı, onu koltuk değnekleri ve tekerlekli sandalyelerle, kişisel bakımı için başkalarına bağımlı bir yaşamla sınırladı. İleum ve kolon biyopsileri ile ileokolonoskopi normaldi. Sakroiliak eklemlerin manyetik rezonans görüntülemesi, sakroiliit gösteren belirgin kemik iliği ödemi gösterdi. CD için serolojik tarama negatifti; HLA tiplemesi, homozigotluğu ve DQ2 ve DQ8’in yokluğunu ortaya çıkardı. Kendisine duodenal biyopsi önerildi, ancak GFD’yi duodenal biyopsi olmadan denemeyi seçti. GFD ve D vitamini takviyelerine verdiği yanıt, 7 ay sonra sakat bırakan bel ağrısı ve ishalin azalmasıyla çok iyiydi. Mekanik bel ağrısı ve asteni devam etti. Süt ve süt ürünleri diyetinden çıkarıldı ve asteni düzeldi. 17 aylık takipten sonra yapılan sakroiliak eklemlerin manyetik rezonans görüntülemesi, kemik iliği ödeminin remisyonunu gösterdi ( Süt ve süt ürünleri diyetinden çıkarıldı ve asteni düzeldi. 17 aylık takipten sonra yapılan sakroiliak eklemlerin manyetik rezonans görüntülemesi, kemik iliği ödeminin remisyonunu gösterdi ( Süt ve süt ürünleri diyetinden çıkarıldı ve asteni düzeldi. 17 aylık takipten sonra yapılan sakroiliak eklemlerin manyetik rezonans görüntülemesi, kemik iliği ödeminin remisyonunu gösterdi (Şekil 3 ). Normal bir aktif yaşama ve işe dönmüştü. Bir daha glüten yemedi.

Şekil 3.

Dava numarası 3. (A) Her iki eklemde kemik iliği ödemi ve sol sakroiliak eklemde kapsülit ile asimetrik bilateral değişiklikleri gösteren manyetik rezonans görüntüsü, aktif sakroiliit belirtileri. (B) Glutensiz diyette 17 ay sonra kemik iliği ödemi ve kapsülitin tamamen çözülmesi.

(0.13MB).

Dava numarası 4: 15 yıldan fazla kronik bel ağrısı öyküsü olan 39 yaşında bir erkek. Sakroiliit temelinde psoriatik spondiloartrit, sakroiliak eklemlerin MRG’sinde kemik iliği ödemi ve sedef hastalığı teşhisi konmuştu. Durumu refrakterdi ve tümör nekroz faktör inhibitörleri ile tedavi önerildi. CD’li bir oğlu vardı. İlişkili gastrointestinal semptomlar yoktu. CD için seroloji negatifti ve HLA tiplemesi DQ2.2 (DQA1*02 DQB1*02) varlığını ortaya çıkardı. Duodenal biyopside 60 CD3 + ile intraepitelyal lenfositoz saptandı.villöz atrofi olmadan 100 enterosit başına lenfositler. Bel, bir GFD’de yaklaşık 1 ay sonra belirgin şekilde iyileşti. 1 yıllık takibin ardından bel ağrısı remisyondaydı, ancak glüten alması durumunda tekrarladı. Sedef hastalığı düzelmedi.

Bu 4 hastada 2’si ankilozan spondilit ve 1’i psoriatik spondiloartrit olmak üzere aksiyel spondiloartrit vardır. CD’nin ekarte edilmiş olmasına rağmen, bir GFD’ye net bir klinik yanıt ile glütene duyarlıdırlar. 2 vakada hastanın birinci dereceden bir akrabasında ÇH vardır. Kronik bel ağrısındaki iyileşme, klinik semptomların çözüldüğü ölçüde oldukça alakalı olmuştur. Bir olguda, uzun bir takip döneminden sonra sakroiliak eklemlerin MRG’si ödemin remisyonunu gösterdi. Ayrıca, glütene maruz kalan 3 hastada maruziyeti klinik nüks izlemiştir. Burada açıklanana benzer bir klinik iyileşmenin tesadüfi veya bir plasebo etkisine bağlı olması olası değildir.Şekil 4, bağırsak epitelindeki artmış lenfositleri gösteren vaka 1, 2 ve 4’ten alınan duodenal biyopsileri göstermektedir.

4.

Villöz kısalma veya kript hiperplazisi olmaksızın intraepitelyal lenfosit sayısında artış gösteren CD3 + lenfositler için immünohistokimyasal boyamadan sonra duodenal biyopsiler . (A) Tüm intestinal villus boyunca (20x) intraepitelyal lenfosit sayısında artış, vaka no. 1. (B) İntraepitelyal lenfositlerdeki artışın yakından görünümü (40×), vaka no. 2. (C) Bağırsak villusunun ucundaki (40×) intraepitelyal lenfosit kümesinin yakından görünümü, vaka no. 4, HistoCitoMed’den Dr. Fernando Casco’nun izniyle.

(0.31MB).

Çölyak Dışı Gluten Duyarlılığı ve Otoimmünite

NCGS’nin olası varlığını araştırdığımız üçüncü klinik durum otoimmün hastalıklardır. Otoimmün hastalıkları olan hastalarda, kortikosteroid veya immünosupresif tedavi ile inflamatuar belirteçlerin iyi bir şekilde kontrol altına alınmasına rağmen, şiddetli asteni ve artrit olmaksızın artraljinin devam etmesi yaygındır. CD gibi NCGS’nin de otoimmünite ile ilişkili olduğunu düşünmek mantıklı görünüyor.

NCGS’si olan hastayla bağlantılı olarak ÇH’li bir akrabanın tespit edildiği bir FM olgusunu bildirdik, 26 ve aynı durumu psoriatik artrit tanısal özellikleri olan NCGS ve poliartriti olan ve testi pozitif çıkan bir hastada da gözlemledik. anti-siklik sitrüline peptit (CCP) ve anti-Ro antikorları. 27 Burada NCGS ile otoimmün hastalıklar arasında bir ilişkinin varlığını destekleyen 5 olgu sunumu sunuyoruz.

Dava numarası 5:51 yaşında bir kadın, anti-ÇKP-pozitif eroziv romatoid artrit nedeniyle başka bir merkezde takip ediliyordu. Kimyasal ve biyolojik ajanlarla tedaviye rağmen klinik durumu kötü kontrolden biriydi. Hastalığı anti-TNF ile tedaviye dirençliydi ve okrelizumab gibi yeni biyolojik ajanları içeren klinik çalışmalara dahil edilmişti. Metotreksat, rituksimab, kortikosteroid, indometasin, proton pompa inhibitörleri ve sertralin tedavisi görüyordu. Eklem iltihabı immünosupresif tedavi ile makul ölçüde kontrol altına alınsa da, hasta ağrı, şiddetli asteni, ishal, şişkinlik ve ağızda aft yaşıyordu. Acı ve şiddetli asteni, onu başkalarına bağımlı bir yaşamla sınırladı. CD için seroloji negatifti. HLA tiplemesi veya duodenal biyopsi yapılmadan GFD denemesine karar verildi. GFD’yi 6 ayda tüm klinik semptomlarında net bir iyileşme izledi. GFD’ye 4 yıl bağlı kaldıktan sonra, mükemmel klinik durumda kaldı, kırsal bölgelere gezilerle bağımsız bir yaşam sürmeyi başardı ve zumba dansı yapabildi. Oral metotreksat tedavisine devam etti (15mg/hafta) ve prednizon (2.5mg günlük). Gluteni yutarsa, tekrar ishal, asteni ve artrit yaşayacak ve böylece gluten duyarlılığını doğrulayacaktı.

Dava numarası 6: 6 yıllık metakarpofalangeal eklem ve proksimal interfalangeal eklem tutulumu dahil simetrik poliartrit nedeniyle başvuran 39 yaşında bir kadın. Romatoid faktör (RF), anti-CCP antikorları, ANA ve HLA-B27 için negatif test yaptı. Kısmi iyileşme ile salazopirin ve kortikosteroidlerle tedavi edilmişti. Belirgin asteni, oral aft ve demir eksikliği anemisi öyküsü ilişkiliydi. Daha önce irritabl bağırsak sendromu tanısı almıştı. CD için serolojik testler negatifti. HLA tiplemesi, HLA-DQ8’in varlığını ortaya çıkardı ve duodenal biyopsi, 100 enterosit başına 34 CD3 + lenfosit ortaya çıkardı . GFD’ye başladıktan dokuz ay sonra, tüm semptomları düzeldi. Asemptomatik olduğu için sadece 1.5 almaya devam etti.günlük g salazopirin ve daha önce teşhis edilen anemisi düzelmişti. GFD’yi başlattıktan iki yıl sonra, ilaçsız asemptomatik kaldı. Gluten yükleme testi yapılmamasına karar verildi.

Dava numarası 7: 49 yaşında bir kadın, sınırlı sistemik skleroz teşhisi kondu. 1/2560 titrede anti-sentromer antikorları ile şiddetli Raynaud fenomeni vardı. Hemoglobin düzeyi (11.5) dışında kalan analizler normaldi.g/dl). Gastroskopide gastrik anjiyodisplazi (karpuz midesi) ile birlikte hipertansif gastropati tespit edildi. Kardiyopulmoner tutulum çalışması negatifti. Klinik tablonun 4 yıllık bir geçmişi vardı. Şiddetli asteni, zayıf hafıza ve konsantrasyon, şişkinlik, aralıklı ishal, gastroözofageal reflü ve oral aft vardı. Kortikosteroid tedavisini tolere edememişti. Önceki bir muayenede normal kabul edilen duodenal biyopsi örneğinin immünohistokimyasal boyamasında 25 CD3 +100 enterosit başına lenfositler. HLA-DQ2.5 haplotipini taşıyordu. GFD’ye başladıktan altı ay sonra gastrointestinal semptomları, yorgunluğu ve Raynaud fenomeni düzeldi. Daha önce almakta olduğu nifedipin’i bırakmıştı. Mineraller, koenzim Q10 ve omega 3 içeren multivitamin takviyeleri almaya başladı. GFD’de 18 ay sonra asemptomatikti ve gastrointestinal semptomlar, asteni ve zihinsel yorgunluk düzeldi. Raynaud fenomeni ara sıra yeniden ortaya çıktı. 1/160 titre ile anti-sentromer antikorları için pozitif test etti. Ara sıra glüten alımını hemen asteni, oral aft ve gastrointestinal semptomların tekrarlaması izlemiştir.

Vaka no 8: 10 yıllık poliartrit ve sicca sendromu öyküsü olan, daha sonra Raynaud fenomeni, telenjiektazi ve dijital ülser gelişimi olan 46 yaşında bir kadın. Analizleri RF 556’yı gösterdiIU, ekstrakte edilebilir nükleer antijenlere karşı antikorlar (ENA) SSA/Ro>600, (U)1 ribonükleoprotein (RNP) 140 ve RNP-70 114. Kapilleroskopide sistemik skleroz ile uyumlu değişiklikler saptandı. Tükürük bezi biyopsisi Sjögren sendromu ile uyumluydu. Kortikosteroidler, metotreksat, antimalaryal ilaçlar, azatioprin, leflunomid, statinler, antiplatelet tedavi, nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar, proton pompa inhibitörleri ve antidepresanlar ile tedavi reçete edilmişti. İlacın ikincil etkilerini ve tedaviye zayıf uyumunu yaşadı. Şiddetli asteni, diyare ve oral aft ilişkiliydi. ÇH için serolojik test negatifti ve duodenal biyopsi normaldi. HLA tiplemesi, DQ2.2 (DQA1*02 DQB1*02) ve DQ8’i ortaya çıkardı. GFD’ye başladıktan dört ay sonra, sindirim semptomlarında, asteni ve oral aftlarda belirgin bir iyileşme oldu. yanı sıra el şişmesi ve dijital ülserlerde iyileşme. Gluten yuttuysa ishal tekrarladı. İki yıl sonra hasta kendini iyi hissediyor ve GFD’ye devam ediyor ve ayrıca 10 ile tedavi ediliyor.günde mg leflunomid, 2.5günde mg prednizon ve vitamin ve mineral takviyeleri. Benzer titrelerde otoimmün belirteçler için pozitif test etmeye devam ediyor.

Dava numarası 9:44 yaşında bir kadın, başka bir merkezden tekrarlayan artrit nedeniyle sevk edildi. ANA için değişken pozitiflik göstermişti ve düşük titrelerde IgG ve IgM antikardiyolipin antikorları için pozitif test etmişti. Ayrıca ishal ve belirgin asteni vardı. İrritabl bağırsak sendromu teşhisi konmuştu ve CD’li bir kızı vardı. Negatif bir serolojik test ve duodenal biyopsi ile çölyak hastalığı ekarte edilmiş, buna rağmen 3 yıldır katı bir şekilde olmasa da GFD diyeti uyguluyormuş ve semptomları belirgin bir şekilde düzelmiş ve glütene maruz kaldıktan sonra kötüleşmiştir. Gluten sınavına girmek istemedi. ANA (1/160) için pozitif ve antikardiyolipin antikorları için negatif test etti. HLA-DQ2 haplotipini taşıyordu ve önceki duodenal biyopsinin gözden geçirilmesi, 33 CD3 + ile Marsh tip 1 lezyonlarını ortaya çıkardı.100 enterosit başına lenfositler. Sıkı bir GFD diyeti izlemesi ve süt ve süt ürünlerini ortadan kaldırması önerildi. Vitamin ve mineral takviyeleri ve omega 3 eklendi. 2 yıllık takibin ardından gastrointestinal semptomları, asteni ve eklem semptomları düzeldi. 1/80 titrede ANA için pozitif test yaptı ve antikardiyolipin antikorları için negatif test etmeye devam etti.

Yakın zamanda, NCGS’li hastaların %14’ünde başta otoimmün tiroidit ve sedef hastalığı olmak üzere ilişkili bir otoimmün hastalığa sahip olduğu bildirilmiştir. 14Bu vaka raporları nedeni bilinmeyen poliartriti, ANA ve antikardiyolipin antikorları ile ilişkili poliartriti, dirençli romatoid artriti, sistemik sklerozu ve mikst bağ dokusu hastalığını içerir. NCGS’nin çeşitli otoimmün hastalıklarla ilişkili olabileceğini gösteriyorlar. İmmünosupresif tedavinin yoğunlaştırılmasına rağmen klinik durumu çok kötü olan bu hastalar, bir GFD’yi takiben çarpıcı bir iyileşme gösterdi. FM ve spondiloartritte olduğu gibi, bunun bir tesadüf veya plasebo etkisine bağlı olması olası değildir ve bu nedenle soru, GFD’nin bu hastaların tedavisinde ne ölçüde önemli bir rol oynayabileceğidir. Klinik iyileşmenin immünosupresif tedavinin azaltılmasına veya kesilmesine izin verdiğini belirtmek önemlidir. Olumlu klinik seyir, otoimmün hastalık belirteçleri için pozitifliğin sürmesine rağmen, iyileştikleri vakalar olmasına rağmen üretildi. FM ve spondiloartritte olduğu gibi, NCGS varlığına işaret eden bulgular şiddetli asteni, oral aft, ilişkili gastrointestinal semptomlar ve ÇH ile akraba olmasıdır. Bu klinik gözlemler, sistemik hastalıkları olan hastalarında çok az sayıda glütene duyarlı enteropati vakası bulan Vives ve ark.’nın çalışmasıyla çelişmektedir.28 Bunun nedeni, hem ÇH’ye en yakın formları, hastalığa duyarlı HLA ve Marsh tip 1 enteropatisi hem de ÇH’den en uzak formları içeren klinik yanıt temelinde NCGS’yi tanımlamamız olabilir. enteropatinin varlığını göstermek için. Vives ve ark. Pozitif ÇH serolojisi veya hastalığa duyarlı HLA’sı olan veya ÇH’yi gösteren semptomları olan hastalarda duodenal biyopsi yaparak glutene duyarlı enteropatiyi saptamaya çalışmak ve glütene duyarlı enteropati tanısı enteropatinin gösterilmesini gerektirir ve klinik yanıtın yanı sıra , analitik veya histolojik bir yanıt.

Diyetin faydalarının not edilmesinin aylar sürebileceği sistemik hastalıklarla ilişkili NCGS’nin bu klinik gözlemleri, klinik yanıtın ortaya çıktığı otoimmün olmayan bir durum olarak kabul edilen NCGS hakkında kabul edilen fikirlerden farklıdır. GFD’ye birkaç gün veya hafta içinde kolayca gözlenebilir.

Sonuçlar

Çölyak hastalığı, romatologlar tarafından dikkate alınması gereken geniş bir romatizmal belirti yelpazesine sahip otoimmün bir hastalıktır. NCGS insidansı muhtemelen benzer semptomlarla ÇH’den daha yüksektir, ancak spesifik tanı testlerinin olmaması nedeniyle teşhis edilmesi zordur. Bu makalede, NCGS’nin FM, spondiloartritler ve sistemik otoimmün hastalıkları içeren çok çeşitli romatizmal belirtilerle ilişkili olduğuna dair makul argümanlara ve klinik gözlemlere dayanan hipotezi ifade ediyoruz. Deneyimlerimize göre, NCGS’nin varlığını gösteren en önemli klinik veriler etiyolojisi bilinmeyen şiddetli asteni, oral aft, ilişkili gastrointestinal semptomlar, demir eksikliği anemisi ve ÇH olan bir akrabanın olmasıdır. Bu klinik verilerin, sistemik bir hastalığı olan bir hastada FM semptomlarıyla ilişkili olduğu durumlarda özellikle dikkate alınması gerektiği görülmektedir. GFD’yi takiben hem FM benzeri belirtilerde hem de artrit ve sakroiliitte gözlenen olumlu seyir, glüten duyarlılığının sistemik otoimmün hastalıkları olan bazı hastalarda tetikleyici olarak hareket eden etiyolojik ve patojenik bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Elbette, romatizmal hastalıklarda NCGS’nin ne kadar sık ​​görüldüğünü ve tedavisiyle ilgili kabul edilebileceğini belirlemek için ileriye dönük çalışmalar ve çift-kör zorlamalı klinik denemeler gerekli olacaktır. sistemik otoimmün hastalıkları olan bazı hastalarda gluten duyarlılığının tetikleyici olarak etyolojik ve patojenik bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Elbette, romatizmal hastalıklarda NCGS’nin ne kadar sık ​​görüldüğünü ve tedavisiyle ilgili kabul edilebileceğini belirlemek için ileriye dönük çalışmalar ve çift-kör zorlamalı klinik denemeler gerekli olacaktır. sistemik otoimmün hastalıkları olan bazı hastalarda gluten duyarlılığının tetikleyici olarak etyolojik ve patojenik bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Elbette, romatizmal hastalıklarda NCGS oluşumunun ne ölçüde sık görüldüğünü ve tedavisiyle ilgili olduğunu belirlemek için prospektif çalışmalar ve çift-kör zorlamalı klinik denemeler gerekli olacaktır.

Etik Açıklamalarİnsan ve hayvan deneklerin korunması

Yazarlar, bu çalışma için insanlar veya hayvanlar üzerinde hiçbir deney yapılmadığını beyan eder.

Verilerin gizliliği

Yazarlar, hasta verilerinin yayınlanması konusunda çalışma merkezlerinin protokollerini izlediklerini beyan ederler.

Gizlilik ve bilgilendirilmiş rıza hakkı

Yazarlar, makalede belirtilen hastaların veya deneklerin yazılı bilgilendirilmiş onamlarını almıştır. Sorumlu yazar bu belgeye sahiptir.

Finansman

MSD Inmunología’nın katkısı, bu çalışmanın ilk aşamalarında belirleyici oldu ve duodenal biyopsilerde immünohistokimya performansı için finansal kaynaklar sağladı. Genyca Innova, hastaların HLA tipleme performansına katkıda bulundu.

Çıkar çatışmaları

Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan eder.