ADA2 (Adenosin deaminaz 2 eksikliği)

Adenosine Deaminase 2 Deficiency

Ivona Aksentijevich, MD, Natalia Sampaio Moura, BS, and Karyl Barron, MD.
Initial Posting: August 8, 2019.

Adenosin deaminaz 2 (ADA2) eksikliği, çeşitli dokuların anormal iltihabı ile karakterize bir
hastalıktır. Belirti ve semptomlar erken çocukluktan yetişkinliğe kadar her zaman başlayabilir.
Aynı ailenin etkilenen bireyleri arasında bile bozukluğun şiddeti değişir.
Enflamasyon, yaralanmalara ve yabancı istilacılara (bakteri gibi) normal bir bağışıklık sistemi
cevabıdır. Bununla birlikte, ADA2 eksikliği, vücudun dokularına ve organlarına, özellikle kan
damarlarına zarar verebilecek anormal, provoke edilmemiş iltihaplanmaya neden olur. (Kan
damarlarının iltihabı vaskülit olarak bilinir.) Anormal iltihaptan etkilenen diğer dokular deri,
gastrointestinal sistem, karaciğer, böbrekler ve sinir sistemini içerebilir. Enflamasyonun
ciddiyetine ve yerine bağlı olarak, bozukluk sakatlığa neden olabilir veya hayatı tehdit
edebilir.
ADA2 eksikliği ile ortaya çıkabilecek belirti ve semptomlar arasında aralıklı ateş, yani gelip
gitme; canlı benzeri racemosa adı verilen net benzeri, benekli cilt renk değişikliği alanları;
genişlemiş bir karaciğer ve dalak (hepatosplenomegali); ve yaşamın ilk birkaç yılında
başlayabilen beynin derinliklerindeki yapıları etkileyen tekrarlayan inmeler. Bazı insanlarda
ADA2 eksikliği, bakteriyel ve viral enfeksiyon riskini artıran ek bağışıklık sistemi
anormalliklerine neden olur.
ADA2 eksikliği bazen vücutta kan damarlarının iltihaplanmasına neden olan bir bozukluk
olan (sistemik vaskülit) bir poliarterit nodoza (PAN) formu olarak tanımlanır. Bununla
birlikte, tüm araştırmacılar ADA2 eksikliğini bir tür PAN olarak sınıflandırmamaktadır.
NEDENİ
ADA2 eksikliğine ADA2 genindeki mutasyonlar neden olur. Bu gen, adenosin deaminaz 2
adı verilen bir enzim yapmak için talimatlar sağlar. Çalışmalar, bu enzimin, kritik bir rol
oynayan beyaz kan hücresi türü olan makrofajlar dahil olmak üzere belirli bağışıklık sistemi
hücrelerinin büyümesinde ve gelişmesinde önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir. Bazı
makrofajlar pro-enflamatuardır, yani iltihabı teşvik ederler, diğerleri anti-enflamatuardır, yani
iltihabı azaltırlar.

ADA2 genindeki mutasyonlar, adenosin deaminaz 2'nin aktivitesini ciddi şekilde azaltır veya
ortadan kaldırır. Araştırmacılar, bu enzimin aktivitesindeki bir eksikliğin (eksikliğin) vaskülit
ve bağışıklık sistemi anormalliklerine nasıl yol açtığını tam olarak anlamamaktadırlar. Enzim
eksikliğinin çeşitli dokulardaki pro-enflamatuar ve anti-enflamatuar makrofajlar arasındaki
dengeyi bozabileceğini ve pro-enflamatuar makrofajların ve anormal inflamasyonun
birikmesine yol açabileceğini düşünmektedirler.

TEDAVİ
Semptomatik DADA2 Olan Kişilerde Güncel Tedavi
Etanersept, adalimumab, golimumab, infliximab ve certolizumab dahil olmak üzere anti-ümör
nekroz faktörü (TNF) ajanları ("biyolojik" olarak da bilinir), otoenflamatuar hastalık / vaskülit
belirtilerini önlemek ve ortadan kaldırmak için tercih edilen ilaçlardır. Bu tür ilaçların
kullanımı iskemik inme ve inflamatuar yük riskini azaltır (düşük CRP / ESR seviyeleri ve
daha az cilt döküntüsü ile gösterildiği gibi) ve immün yetmezliği, hepatosplenomegali ve
nötropeniyi hafifletir.
Anti-TNF tedavisine başlamadan önce toplam 37 inme geçiren DADA2'li 15 hastadan oluşan
bir kohortta tedavi sonrası inme gözlenmedi [Ombrello et al 2019]. Bu tür ilaçların kullanımı
etkilenen çocuklarda büyümeyi ve gelişmeyi arttırır ve enflamatuar yükün hafifletilmesi
nedeniyle kırmızı kan hücresi ve trombosit sayısını iyileştirir. Dikkat çekici bir şekilde, anti-
TNF ajanlarının ciddi kemik iliği anormalliklerini kurtarmada çok az etkisi olduğu
görülmektedir.
Düşük serum immünoglobulinleri ve sık enfeksiyonları olan bazı bireylerde anti-TNF ajanları
ile birlikte intravenöz immünoglobulin, antibiyotikler ve antiviraller ile tedavi gerekebilir
[Hashem et al 2017].
İlaca bağlı antikorların gelişmesini önlemek için adalimumab veya infliksimab uygulanırken
metotreksat eklenir.
Talidomid, biyolojik mevcut olmadığında TNF blokajı için potansiyel bir tedavidir.
Talidomidin dendritik hücrelerde TNF üretimini inhibe ettiği ve monositler üzerinde inhibe
edici bir etki gösterdiği bilinmektedir [Deng et al 2003]. Altı hastanın bir çalışmasında, hepsi
talidomid tedavisine tamamen yanıt verdi; bununla birlikte, daha sonra, nörolojik toksisite
nedeniyle altı hastanın üçünde ilacın kesilmesi (20 aydan 5 yıla kadar tedavi sonrası) [Caorsi
et al 2017]. Multipl miyelomlu hastalarda uzun süreli talidomid tedavisini değerlendiren bir
çalışma, nörolojik toksisiteyi paraesteziler, titreme ve baş dönmesi dahil olmak üzere duyusal
periferik nöropati olarak nitelendirmiştir [Tosi et al 2005].
Steroidler ve genel immünosüpresif tedaviler (örn., Azatiyoprin, siklosporin, siklofosfamid,
metotreksat, mikofenolat mofetil ve takrolimus) değişken başarı göstermiştir.
Anti-IL-6 tedavisi, tezahürleri çok merkezli Castleman hastalığını taklit eden DADA2 olan bir
hastada başarıyla kullanıldı [Van Nieuwenhove et al 2018].
Hematopoetik kök hücre nakli (HSCT), kemik iliği yetmezliği ve / veya bağışıklık
düzensizliğinin baskın olduğu ve TNF inhibitörü tedavisine cevap vermeyen kişilerde
iyileştirici olabilir. Başarılı HSCT, plazma ADA2 aktivitesini normal seviyelere döndürür. Bir
çalışmada hematolojik ve immünolojik fenotip, kemik iliği disfonksiyonu veya immün
yetmezliği olan (6'sı da vasküliti olan) 14 hastanın hepsinde HSCT sonrası düzeldi; bununla
birlikte akut ve orta derecede kronik otoimmünite ve greft-konakçı hastalığı bildirilmiştir
[Hashem et al 2017].
ADA2'de Bialelik DADA2-Neden Varyantları Olan Asemptomatik Kişilerin Güncel Tedavisi

Şu anda, bialelik ADA2 patojenik varyantları olan bireyin inme geliştireceği veya bir inme
meydana gelebileceği hiçbir belirleyici yoktur. İnmenin potansiyel olarak yıkıcı sonuçları
nedeniyle, yazarlar inme riskini azaltmak için bialelik ADA2 patojenik varyantları olan tüm
bireylere anti-TNF ajanları ile tedavi ederler.

REFERANSLAR
Caorsi R, Penco F, Grossi A, Insalaco A, Omenetti A, Alessio M, Conti G, Marchetti F, Picco P,
Tommasini A, Martino S, Malattia C, Gallizi R, Podda RA, Salis A, Falcini F, Schena F,
Garbarino F, Morreale A, Pardeo M, Ventrici C, Passarelli C, Zhou Q, Severino M, Gandolfo C,
Damonte G, Martini A, Ravelli A, Aksentijevich I, Ceccherini I, Gattorno M. ADA2 deficiency
(DADA2) as an unrecognized cause of early onset polyarteritis nodosa and stroke: a
multicenter national study. Ann Rheum Dis. 2017;76:1648–56. [ PubMed ]
Deng L, Ding W, Granstein RD. Thalidomide inhibits tumor necrosis factor-alpha production and
antigen presentation by Langerhans cells. J Invest Dermatol. 2003;121:1060–5. [ PubMed ]
Hashem H, Kumar AR, Müller I, Babor F, Bredius R, Dalal J, Hsu AP, Holland SM,
Hickstein DD, Jolles S, Krance R, Sasa G, Taskinen M, Koskenvuo M, Saarela J, van
Montfrans J, Wilson K, Bosch B, Moens L, Hershfield M, Meyts I, et al. Hematopoietic
stem cell transplantation rescues the hematological, immunological, and vascular
phenotype in DADA2. Blood. 2017;130:2682–8. [PMC free article] [ PubMed ]
Ombrello AK, Qin J, Hoffmann PM, Kumar P, Stone D, Jones A, Romeo T, Barham B, Pinto-Patarroyo G,
Toro C, Soldatos A, Zhou Q, Deuitch N, Aksentijevich I, Sheldon SL, Kelly S, Man A, Barron K,
Hershfield M, Flegel WA, Kastner DL. Treatment strategies for deficiency of adenosine
deaminase 2. N Engl J Med. 2019;380:1582–4. [ PubMed ]
Tosi P, Zamagni E, Cellini C, Plasmati R, Cangini D, Tacchetti P, Perrone G, Pastorelli F, Tura S,
Baccarani M, Cavo M. Neurological toxicity of long-term (>1 yr) thalidomide therapy in
patients with multiple myeloma. Eur J Haematol. 2005;74:212–6. [ PubMed ]
Van Nieuwenhove E, Humblet-Baron S, Van Eyck L, De Somer L, Dooley J, Tousseyn T, Hershfield M,
Liston A, Wouters C. ADA2 deficiency mimicking idiopathic multicentric Castleman
disease. Pediatrics. 2018:142. [