Giriş

AFib amiloidozu, fibrinojen geninde değişiklik (mutasyon) olan insanları etkileyen, nadir görülen kalıtsal bir hastalıktır. Fibrinojen, sadece karaciğerde yapılan, herkeste bulunan ve kanın pıhtılaşması için gerekli olan normal bir kan proteinidir. Bu durumun tam adı “kalıtsal fibrinojen Aα zinciri amiloidozu”dur, çünkü mutasyonlar fibrinojen molekülünün “Aα zinciri” olarak adlandırılan bir bölümünü etkiler. Bu mutasyonlara sahip kişilerin kanlarında yapısal olarak anormal, amiloid oluşturan (amiloidojenik) fibrinojen bulunur ve bu fibrinojen bir araya toplanır ve dokularında, özellikle böbreklerde amiloid birikintileri oluşturur. Böbreklerdeki amiloid birikintileri böbrek yapısını bozar ve anormal böbrek fonksiyonuna neden olur. Anormal böbrek fonksiyonu genellikle ilk olarak bu durumda orta yaşta teşhis edilir. Böbrek fonksiyonu daha sonra böbrekler tamamen çalışmayı bırakana kadar birkaç yıl içinde giderek kötüleşme eğilimindedir. Daha sonra ‘böbrek değiştirme’ tedavisi (diyaliz veya böbrek nakli) gereklidir. AFib amiloidozu erkeklerde ve kadınlarda eşit derecede yaygındır. Birleşik Krallık’ta en çok İngiliz Kafkas kökenli insanlarda görülür, ancak herhangi bir etnik kökene sahip insanlarda ortaya çıkabilir.

AFib amiloidozu kalıtsaldır ve “ otozomal dominanttır ”. Ulusal Amiloidoz Merkezinde görülen AFib amiloidozlu tüm hastaların yaklaşık yarısının tanı anında ailede bilinen bir hastalık öyküsü yoktur. Bunun nedeni, mutasyonu taşıyan bazı kişilerin aslında hiçbir zaman hastalık geliştirmemesi olabilir. Bu ” eksik penetrans ” olarak bilinir . Fibrinojen geninde mutasyona sahip bazı kişilerin neden AFib amiloidozu geliştirdiğini ve aynı mutasyona sahip diğer aile üyelerinin neden geliştirmediğini kimse bilmiyor.

Alternatif olarak, mutasyon ilk kez hastanın kendisinde ortaya çıkmış olabilir veya bir ebeveyn hastalıktan mustarip ancak teşhis edilmemiş olabilir. AFib amiloidozu ilk olarak 1993 yılında tıp literatüründe tanımlanmıştır. AFib amiloidoz teşhisi konulduğunda, hastalar ve aileleri, bazen AFib amiloidozunun varlığının bilinmesinden önceki çağda, bir ebeveynin nedeni bilinmeyen böbrek hastalığından muzdarip olduğunu hatırlayabilir.

AFib amiloidozuna neden olabilen farklı mutasyonlar

Fibrinojen A-α zinciri için gende bilinen on amiloidojenik mutasyon vardır. En yaygın olarak AFib amiloidozuna neden olan mutasyon, E526V varyantı olarak bilinen anormal (varyant) fibrinojen üretimi ile sonuçlanır. Mutasyon, vücuttaki tüm hücrelerdeki genleri oluşturan DNA dizisindeki kalıcı bir değişikliktir. DNA, vücudu oluşturan proteinleri oluşturmak için bir plan veya reçete gibi davranır. Proteinler, kesin bir sırayla bir araya getirilmiş amino asit dizilerinden oluşur. DNA, amino asitlerin bir araya getirilme sırasını belirler. E526V varyantına sahip kişilerde, glutamik asit adı verilen bir amino asit, fibrinojen molekülünde 526 numaralı pozisyonda valin adı verilen bir amino asit ile değiştirilir. Genellikle tek bir ailenin üyelerinde olmak üzere, daha az yaygın olan birkaç başka mutasyon tanımlanmıştır.

Bir amiloidojenik mutasyon mevcut olduğunda, vücutta üretilen her fibrinojen molekülü normal, “vahşi tip” fibrinojenden biraz farklıdır. Bu farklı, “varyant” fibrinojen amiloidojeniktir, yani vücutta amiloid fibrilleri oluşturma eğilimindeyken, normal “vahşi tip” fibrinojen oluşturmaz. Fibrinojen amiloid her zaman böbrekleri içerir, ancak genellikle dalakta ve bazen adrenal bezlerde amiloid birikintileri vardır, ancak bunlar genellikle herhangi bir semptoma neden olmaz.

Aile bireylerinde genetik test

Fibrinojen genindeki mutasyonlar için genetik testler Ulusal Amiloidoz Merkezinde mevcuttur. Test, damardan alınan kan örnekleri üzerinde yapılır. AFib amiloidozlu hastaların aile üyeleri,   bu olasılığı tartışmak için Profesör Julian Gillmore ile e-posta yoluyla veya +44 (0)20 7433 2726 numaralı telefondan iletişime geçmeye davet edilir . Semptomları olmayan sağlıklı bir aile üyesinde yapılan genetik testler, bir mutasyonun mevcut olup olmadığı hakkında bilgi sağlayabilir, ancak kişinin amiloidoz geliştirip geliştirmeyeceğini tahmin edemez. Bununla birlikte, ilgili fibrinojen mutasyonu tespit edilmezse, o kişi ve yavruları AFib amiloidozu geliştirmeyecektir.

AFib amiloidozuna neden olabilecek bir mutasyon tespit edildiğinde, böbrek fonksiyonunun ve kan basıncının her zaman dikkatli bir şekilde izlenmesi önerilir.

Çok önemli değil önce uzman, profesyonel genetik danışmanlık olmadan üstlenilen bu durum için genetik test yapmak.

AFib amiloidoz belirtileri

AFib amiloidozu olan hastalar, genellikle ilk olarak 50 ila 60 yaşlarında ortaya çıkan böbrek fonksiyonundaki anormallikler nedeniyle tıbbi yardıma gelirler, ancak 33 yaşında ve 83 yaşında kadar erken bir başlangıç ​​tarif edilmiş olsa da. Son dönem böbrek hastalığı, böbrekler tamamen durduğunda, genellikle ilk semptomlardan yaklaşık 5 yıl sonra gelişir.

İdrarda protein (proteinüri) her zaman başlangıçta bulunur. Bu, idrar testinde tespit edilebilir ve çok fazla miktarda protein (nefrotik sendromun belirtilerinden biri) olmadığı sürece hiçbir belirtiye neden olmayabilir; bu durumda idrar köpüklü görünebilir. Nefrotik sendromun diğer belirtileri şişmiş ayak bilekleri ve sıvı tutulması ve düşük kan albümin (kan testlerinde saptanan) nedeniyle kilo alımıdır.

AFib amiloidozlu hastaların çoğunda, ya böbrek hastalığı ortaya çıkmadan önce ya da ortaya çıktığı sırada teşhis edilen hipertansiyon (yüksek tansiyon) vardır. Birçoğunda ayrıca kan testlerinde (üre, kreatinin ve GFR) tespit edilen anormal böbrek filtrasyonu vardır.

Amiloidoz tanısı, hastalık ilk tespit edildikten sonra, bazen yıllarca gecikir. Bu gecikme, böbrek hastalığının çok yaygın olması, ancak nadiren amiloidozdan kaynaklanması nedeniyle oluşur. Doktorlar tanı koymak için amiloidoz olasılığını düşünmek zorundadır.

AFib amiloidozu nasıl teşhis edilir?

AFib amiloidoz teşhisi için kullanılan testler şunları içerir:

• böbrek biyopsisi
• SAP taraması (yalnızca NAC’de mevcuttur) – amiloid birikintileri her zaman böbreklerde, genellikle dalakta ve bazen de adrenal bezlerde görülür
• genetik test – fibrinojen genindeki mutasyonlar tespit edilebilir

Böbrek biyopsisi, amiloidoz tanısı için “altın standart” (mevcut en iyi) testtir. AFib amiloidozlu hastaların çoğuna böbrek biyopsisi temelinde teşhis konur. Bu, küçük bir böbrek dokusu örneğinin alındığı, işlendiği ve mikroskop altında incelendiği bir işlemdir. Hasta bir yatakta yüzüstü yatar ve sırt derisine, göğüs kafesinin hemen altına, böbreğin bulunduğu bölgenin üzerine lokal anestezik enjekte edilir. Daha sonra cildin uyuşmuş bölgesine bir iğne sokulur ve küçük bir doku örneğinin alındığı böbreğe ulaşana kadar itilir. Ultrason genellikle doktorun iğneyi tam olarak doğru noktaya yerleştirmesine yardımcı olmak için kullanılır. İşlemden sonra küçük bir kanama riski vardır, bu nedenle hasta eve gitmeden önce birkaç saat izlenir.

Bir biyopside amiloidozu saptamak için hem işleme hem de inceleme aşamalarında özel teknikler gereklidir. Bu teknikler kullanılmazsa veya deneyimsiz laboratuvar personeli tarafından yanlış kullanılırsa amiloidoz tanısı atlanabilir. Biyopsiyi laboratuvara gönderen doktorun amiloid testi istemesi önemlidir. Amiloidi saptamak için gereken özel teknikler kullanılmazsa, amiloid birikintileri gözden kaçabilir.

AFib amiloid birikintileri, mikroskop altında çok karakteristik bir görünüme sahiptir. Bununla birlikte, böbrek biyopsisinde amiloid tespit edilirse, AFib amiloidozu dışında diğer birkaç amiloid türü böbrekleri etkileyebileceğinden, amiloid tipini kesin olarak belirlemek için daha ileri laboratuvar teknikleri kullanılmalıdır.

Aşağıdakilerin tümü mevcutsa, bazen böbrek biyopsisine gerek kalmadan AFib amiloidozu teşhis edilebilir:

· böbrek fonksiyon anormallikleri

· bilinen bir AFib amiloidoz aile öyküsü

· AFib geninde genetik testte tespit edilen mutasyon

· Böbreklerde (ve bazen dalak ve adrenal bezlerde) amiloid birikintilerinin karakteristik AFib görünümünü gösteren SAP taraması

tedavi

Destekleyici tedavi

AFib amiloidozuna bağlı böbrek hastalığı olan tüm hastalar bir nefrolog tarafından düzenli olarak görülmelidir. Destekleyici tedavinin önemli ilkeleri şunları içerir:

• kan basıncının sıkı kontrolü
• sıvı dengesinin dikkatli izlenmesi ve bakımı
• kan ve idrar testleri ile böbrek fonksiyonunun düzenli olarak test edilmesi
• gerektiğinde diüretik kullanımı

AFib amiloidozuna bağlı anormal böbrek fonksiyonu, böbreklerin idrar üretme yeteneğini etkileyebilir. Bu, vücudun aşırı sıvılarla iyi başa çıkamadığı anlamına gelir. Aşırı sıvı yüklemesi olan hastalarda, akciğerlerde sıvı birikmesi nedeniyle bacaklarda şişme (ödem) veya nefes almada zorluk gelişebilir.

3 D’ye dikkat edilerek sıvı fazlalığından kaçınılabilir :

1. D iet
2. D iuretics
3. D ünlük ağırlıkları

1. Diyet:

Sıvı alımı düzenli olmalı ve genellikle günde 1,5 litreyi geçmemelidir.

Tuz alımı sınırlandırılmalıdır. Bu, sadece yemek pişirirken veya yemek yerken yemeğe eklenen tuza değil, aynı zamanda cips, domuz pastırması, konserve et, sosis, konserve çorba ve füme balık gibi yüksek tuz içeriğine sahip yiyeceklere de dikkat etmeyi içerir. Kesin ve kişiselleştirilmiş diyet tavsiyesi için bir diyetisyenle görüşmek çok yardımcı olabilir.

2. diüretikler:

Doktorlar genellikle vücudun fazla tuz ve su kaybetmesine yardımcı olan diüretikler (su tabletleri) reçete eder. Bu ilaçları almak, aşırı diyet tuzu ve sudan kaçınmanın yerini tutmaz. Fazla vücut sıvısının alınması ayak bileği şişmesini ve nefes darlığını azaltır. Furosemid genellikle ilk önce reçete edilir. Spironolakton gibi diğer diüretikler daha sonra eklenebilir. Diüretikler üretilen idrar miktarını arttırdığından, genellikle sabahları bazen öğle yemeğinde başka bir dozla alınmalıdır.

3. Günlük ağırlıklar:

Bazı hastalar, genellikle günlük veya haftalık olmak üzere kilolarını düzenli olarak kaydetmekten yarar sağlar. Ağırlığın tutarlı bir şekilde – aynı teraziler kullanılarak, günün aynı saatinde ölçülmesi önemlidir. Bu genellikle en iyi sabah idrar yaptıktan sonra, sadece iç çamaşırı giyerek yapılır. Vücutta çok fark edilmeden birkaç litre sıvı birikebilir. Kilo artışı, sıvı fazlalığının erken bir işareti olabilir. Doktor veya hemşire daha sonra, hasta aşırı sıvı yüklenmesi nedeniyle kendini iyi hissetmeden önce, artan diüretik dozu gibi uygun önlemleri önerebilir.

Cerrahi ve anestezi

Amiloidozlu hastaların ameliyat, anestezi ve diğer invaziv prosedürlerden kaçınmaları genellikle tavsiye edilir.

Bu tür prosedürler gerekliyse, hastalar cerrahların, anestezistlerin ve ilgili diğer doktorların, ilgili özel hususları tartışmak için önceden NAC doktorlarıyla iletişime geçmelerini talep etmelidir. Örneğin, bu tür prosedürler boyunca kan basıncını ve sıvı dengesini izlemek ve sürdürmek için büyük özen gösterilmesi çok önemlidir. İçinde amiloid bulunan dokuların kanamaya ve kötü iyileşmeye meyilli olması nedeniyle de dikkatli olunmalıdır.

Böbrek replasman tedavisi

AFib amiloidozlu hastaların çoğunda, böbrek fonksiyonu zamanla yavaş yavaş kötüleşir ve böbrekler tamamen çalışmayı bıraktığında son dönem böbrek hastalığı, genellikle yaklaşık 5 yıl sonra gelişir. Daha sonra renal replasman tedavisi gereklidir. Bu ya diyaliz ya da böbrek nakli anlamına gelir.

Diyaliz

Sağlıklı böbrekler, atık ürünleri uzaklaştırarak (filtreleme) kanı temizler, kandaki sıvı, tuz ve mineral dengesini sabit tutar ve kan basıncını kontrol eder. Böbrekler filtrelemeyi bıraktığında, kanda atık ürünler ve sıvı birikir. Diyaliz, başarısız böbreklerin artık yerine getiremediği bu işlevlerden bazılarını devralan bir tedavidir. İki tür diyaliz vardır:

1. Hemodiyaliz: Hastanın kanı, kandaki atıkları temizleyen yapay bir böbrek makinesinden geçirilir.
2. Periton diyalizi: Hastanın vücudundaki kan temizlenir. Karın bölgesi, kateter adı verilen bir tüp aracılığıyla yavaş yavaş diyaliz sıvısı ile doldurulur. Aynı kateterden fazla sıvı ve atıklar vücuttan dışarı çekilir.

Diyaliz hastanede veya evde yapılabilir. Hastalar genellikle doktorlarıyla birlikte kendileri için en iyi diyaliz tipine ve nerede yapılması gerektiğine karar verebilirler.

böbrek nakli

Böbrek nakli, son dönem böbrek hastalığı nedeniyle böbrekleri artık işlevini yerine getiremeyen bir kişinin vücuduna sağlıklı, işleyen bir böbreğin yerleştirildiği genel anestezi altında yapılan bir operasyondur.

Böbrek naklinin en büyük avantajı, hastanın her hafta diyalize zaman ayırma zahmeti olmadan neredeyse normal bir yaşam tarzı sürmesine izin vermesidir. Bir nakilden sonra hastalar genellikle daha güçlü hissederler ve eskisinden daha fazla enerjiye sahip olurlar. Sıvı ve tuz alımını kısıtlamaya gerek yoktur.

Böbrek yetmezliği olan ve nakil olmak istediklerine karar veren hastalar, bunun kendileri için en iyi seçenek olup olmadığını görmek için değerlendirilmelidir. Bazen doktorlar transplantasyonun uygun olmadığına karar verirler. Transplantasyon büyük bir operasyondur, bu nedenle çok yaşlı insanlar veya kalp veya akciğer hastalığı olanlar genel anestezi ve operasyonun kendisini geçirecek kadar uygun olmayabilir. Nakil sonrası bağışıklık sisteminin zayıflaması riski nedeniyle kanser veya ciddi enfeksiyon geçirmiş kişilere böbrek nakli önerilmeyebilir. Tüm böbrek nakli adayları, bunun kendileri için uygun bir tedavi olup olmadığını belirlemek için bir nefrolog tarafından değerlendirilmelidir.

Nakil operasyonu sırasında cerrah, yeni böbreği alt karına yerleştirir ve yeni böbreğin atardamarını ve topunu hastanın kendi atardamar ve damarlarına bağlar. Hastanın kanı daha sonra idrar yapmaya başlayan ve hastanın kendi böbreklerinin artık yerine getirmediği tüm işlevleri devralan yeni böbreğe akar. Hastanın kendi böbrekleri yerinde bırakılır.

Bir insanın tamamen sağlıklı bir yaşam sürmesi için sağlıklı bir böbrek yeterlidir. Yani böbrek bağışı, kendi böbreklerinden birini bağışlayan canlı vericilerden gelebilir. Verici daha sonra kalan tek böbreği ile tamamen sağlıklı bir yaşam sürmeye devam eder. Verici yakın bir akraba olduğunda, hastanın vücudunun böbreği reddetme riski daha azdır. Verici önce genetik testten geçmelidir ve sadece AFib amiloidozuna neden olan mutasyon mevcut değilse böbrek bağışlayabilir.

Bazen böbrek nakli gereken bir hastanın, böbrek bağışlamak isteyen ancak doku tiplemesi verici böbreğin uyumsuz olacağını gösterdiği için yapamayan bir akrabası vardır. Bu, alıcının vücudunun farklı bir doku tipine sahip olduğu için verici böbreği reddedeceği anlamına gelir. Bu koşullar altında eşli bağış mümkün olabilir. Uyumsuz bir verici/alıcı aynı durumda başka bir çiftle eşleştirilebilir, bu nedenle ilk çiftin vericisi ikinciyi alıcıya verir ve bunun tersi de geçerlidir.

Uygun bir canlı verici yoksa, böbrek nakli bekleyen hastalar, ölen bir vericiden böbreğin gelmesini beklemek üzere nakil bekleme listesine alınır. Bazen hastalar, uygun bir donör beklerken diyaliz tedavisi gördükten sonra transplantasyona tabi tutulur. Bekleme süreleri, doku tiplerinin ne kadar yaygın olduğu da dahil olmak üzere bir dizi faktöre bağlı olarak değişir. Daha yaygın doku tiplerine sahip hastalar için uygun donörler genellikle daha hızlı bulunur. Bazen böbrek fonksiyonu bozulurken, ancak son dönem böbrek yetmezliği gelişmeden böbrek nakli planlanabilir. O zaman diyalize girmeden belirli bir süreye ihtiyaç duymadan önleyici bir nakil yapmak mümkün olabilir.

Böbrek naklinin kısa vadeli riskleri, reddedilme, enfeksiyon ve kan pıhtılarını içerir. Hastaların reddedilmeyi önlemek için uzun süreli ilaç almaları gerekir ve uzun süreli riskler genellikle bu ilaca bağlı olarak bağışıklık sisteminin baskılanması ile ilgilidir. AFib amiloidozu olan hastalarda, aşağıda tartışıldığı gibi nakledilen böbrekte amiloid birikintileri yavaş yavaş birikir.

AFib amiloidozlu hastalarda böbrek nakli sonuçları

Genel olarak, AFib amiloidozlu hastalarda böbrek transplantasyonunun sonuçları iyi olmuştur ve hastalar transplantasyondan sonra uzun yıllar neredeyse normal yaşam kalitesine sahiptir. AFib’li hastalarda böbrek nakli, daha yaygın, amiloid ile ilgili olmayan hastalıkların neden olduğu son dönem böbrek yetmezliği için nakledilen böbreklere benzer bir süre boyunca işlev görmeye devam etmiştir.

2013 yılında, NAC’de takip edilen AFib amiloidozu olan hastalarda on altı böbrek nakli gerçekleştirilmiştir. Transplantasyondan sonra, AFib amiloid birikintileri genellikle nakledilen böbrekte birikmeye başlar ve çoğu durumda bu, sonunda nakledilen böbreğin başarısız olmasına yol açar. Bununla birlikte, amiloid birikimi yavaş ve tahmin edilemez ve çoğu transplant böbrekleri altı ila on üç yıl arasında işlev görmeye devam ediyor. Bu süre zarfında hastalar genellikle normale yakın bir yaşam kalitesinin tadını çıkarırlar. İki hastada, nakledilen böbrekler on üç yıl sonra hala iyi çalışıyor.

Kombine karaciğer ve böbrek nakli

Vücuttaki tüm fibrinojen karaciğer tarafından üretilir. Bu nedenle karaciğer transplantasyonu, amiloidojenik ‘varyant’ fibrinojenin kaynağını ortadan kaldırır ve transplante edilmiş bir böbrekte yeni amiloid birikintilerinin birikmesini önler. Teoride, kombine karaciğer ve böbrek transplantasyonu, AFib amiloidozu olan hastalar için umut verici bir tedavi gibi görünmektedir. Ancak pratikte bu işlem büyük bir ameliyat gerektirir ve önemli riskler taşır.

2013 yılında, on Birleşik Krallık hastası AFib amiloidozu nedeniyle kombine karaciğer ve böbrek nakli geçirmişti. Bu hastalardan üçü operasyona bağlı komplikasyonlar nedeniyle kısa süre sonra öldü. Bir böbrek, amiloid ile ilgisi olmayan kronik rejeksiyon nedeniyle yaklaşık 5 yıl sonra başarısız oldu. Hayatta kalan yedi hastada, 2013’te tüm karaciğer ve 6 böbrek nakli iyi çalışıyordu. Uzun süreli sağkalım hakkında veri yok.

Böbrek transplantasyonuna karşı kombine böbrek ve karaciğer transplantasyonu

Kombine böbrek ve karaciğer transplantasyonu, amiloidojenik protein kaynağının uzaklaştırılmasının teorik avantajını sunar. Ancak, AFib amiloidozu olan çoğu hasta için böbrek nakli muhtemelen daha uygundur.

Böbrek transplantasyonunun uzun vadeli sonuçları genellikle çok iyidir ve prosedür, daha karmaşık kombine karaciğer ve böbrek transplantasyonundan daha az tehlikelidir. Bugüne kadar, AFib amiloidozu nedeniyle böbrek nakli sonucunda hiçbir hasta ölmedi. Buna karşılık, kombine karaciğer ve böbrek nakli yapılan on hastadan üçü işlemin komplikasyonları nedeniyle öldü.

Tanı konulduğunda alışılmadık derecede genç olanlar veya karaciğerde önemli amiloid birikintileri olanlar gibi ara sıra hastalar için, kombine karaciğer ve böbrek nakli seçeneği düşünülebilir. NAC danışmanları, durumlarının tüm yönlerini göz önünde bulundurarak, bireysel hastalar için en uygun tedaviyi önerecektir.

AFib amiloidozu olan hastalar için görünüm

Son 20 yılda NAC’de takip edilen AFib amiloidozu olan hastaların yaklaşık %60’ı son dönem böbrek yetmezliğine ulaştı. Ortalama olarak, yaklaşık 60 yaşında, proteinürinin ortaya çıkmasından yaklaşık 5 yıl ve amiloidoz tanısından 2 yıl sonra renal replasman tedavisine başladılar. Böbrek hastalığının ilerleme hızı çok değişkendi. Son dönem böbrek hastalığı gelişmeyen en uzun takip süresi on iki yıldan fazladır. Doktorlar, ilk teşhis edildiklerinde bireysel bir hasta için ilerleme oranını tahmin edemezler.

Uzun süreli diyaliz ile tedavi edilen AFib amiloidozu olan hastalar, çoğu yaklaşık 10 yıl ve bazıları daha uzun süre hayatta kalarak iyi olma eğilimindedir. Sağ kalımları, böbrek yetmezliğinin amiloidle ilişkili olmayan diğer nedenleri için diyaliz alan aynı yaştaki hastalardan daha iyidir.

AFib amiloidoz tanısı konulduğu andan itibaren ortalama sağkalım 15 yıldır ve birçok hasta bundan daha uzun süre hayatta kalmıştır.