NOD2 Geni ve sebep olduğu hastalıklar

NOD2 geni (önceden #CARD15 olarak biliniyordu), bağışıklık sisteminin işleyişinde önemli bir rol oynayan bir protein yapmak için talimatlar içerir. NOD2 proteini, vücudu bakteri ve virüs gibi yabancı istilacılardan koruyan bazı bağışıklık sistemi hücrelerinde (monositler, makrofajlar ve dendritik hücreler dahil) aktiftir. Protein ayrıca bağırsak mukozasında bulunan Paneth hücreleri de dahil olmak üzere çeşitli epitel hücrelerinde aktiftir. Bu hücreler bağırsak duvarını bakteriyel enfeksiyonlara karşı savunmaya yardımcı olur.
#NOD2proteini, vücudu yabancı davetsiz misafirlere karşı savunmak için çeşitli kritik işlevlere sahiptir. Protein, bazı bakterilerin saptanmasında rol oynar ve bağışıklık sistemini uygun şekilde yanıt vermesi için uyarır. NOD2 proteini, bakteriler tarafından üretilen belirli maddeler tarafından tetiklendiğinde, Nükleer Faktör-Kappa-B adı verilen bir protein kompleksi aktive edilir. Bu protein kompleksi, bağışıklık tepkilerini ve enflamatuar tepkileri kontrol eden genler dahil olmak üzere birçok genin aktivitesini düzenler. Bağışıklık sistemi, mikrobiyal istilacılarla mücadele etmek ve doku onarımını kolaylaştırmak için yaralanma veya hastalık olan bir bölgeye sinyal molekülleri ve beyaz kan hücreleri gönderdiğinde enflamatuar bir yanıt oluşur.
CROHN HASTALIGI
NOD2 genindeki varyasyonlar, sindirim sisteminin iltihaplanmasına neden olan karmaşık bir bozukluk olan Crohn hastalığı riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir. Özellikle, NOD2 genindeki değişiklikler, Kuzey Avrupa kökenli popülasyonlarda ince bağırsağın (ileum) ve kalın bağırsağın alt kısmını etkileyen bir Crohn hastalığı formu ile ilişkilidir. En yaygın üç NOD2 varyasyonu, Crohn hastalığı olan tüm insanların yaklaşık yüzde 40’ında görülür. Bunlardan en yaygın olanı, 3020insC veya 1007fs olarak yazılır, normalden biraz daha kısa olan bir NOD2 proteininin üretilmesi ile sonuçlanır. Diğer yaygın varyasyonlar, NOD2 proteinindeki bireysel amino asitleri değiştirir. Bu genetik değişikliklerin #CrohnHastalığı geliştirme riskini nasıl arttırdığı belirsizdir. Çalışmalar, NOD2 genindeki değişikliklerin proteinin bakterileri yeterince tanımasını önlediğini, böylece bu mikropların serbestçe büyüyebileceğini ve bağırsağı çevreleyen hücrelere girebileceğini düşündürmektedir. Bu bakterilere anormal bir bağışıklık tepkisi inflamasyona ve Crohn hastalığının karakteristik sindirim sorunlarına yol açabilir.
NOD2 proteininin ayrıca hücrelerin bakteri, virüs ve diğer zararlı maddeleri çevrelediği ve yok ettiği otofaji adı verilen bir süreçte rol oynadığı görülmektedir. Hücreleri enfeksiyondan korumaya ek olarak, otofaji, hücrenin aşınmış kısımlarını geri dönüştürmek ve artık gerekli olmadığında belirli proteinleri parçalamak için kullanılır. Bu süreç aynı zamanda hücrelerin kendi kendini yok etmesinde (apoptoz) yer alır.
BLAU SENDROMU
NOD2 genindeki en az 22 mutasyonun, çocuklukta başlayan ve öncelikle cildi, eklemleri ve gözleri etkileyen inflamatuar bir hastalık olan Blau sendromuna neden olduğu bulunmuştur.Bu mutasyonlar, NOD2 proteinindeki bireysel protein yapı bloklarını (amino asitler) değiştirir. Tüm bu mutasyonlar, anormal bir enflamatuar yanıtı tetikleyebilen ve şişme ve tahrişe neden olabilen NOD2 proteininin aşırı aktif bir versiyonuyla sonuçlanır.Bununla birlikte, anormal olarak aktif proteinin, Blau sendromunun karakteristiği olan cilt, eklemler ve gözler üzerinde spesifik inflamasyon paternine nasıl neden olduğu belirsizdir.
NOD2 genindeki mutasyonlar, bazı araştırmacıların #BlauSendromu nun kalıtsal olmayan bir versiyonu olduğunu düşündüğü benzer bir durum olan erken başlangıçlı sarkoidoza da neden olabilir.
YOA SENDROMU
NOD2 geninin farklı varyasyonları, vücudun birçok bölümünü etkileyen ateş ve anormal iltihaplanmaya neden olan bir durum olan #YaoSendromu geliştirme riskini artırır. Bu duruma sahip çoğu insan, intron 8 adı verilen gen bölgesinde bulunan IVS8 + 158 olarak yazılmış NOD2 geninin bir varyasyonuna sahiptir. Yao sendromlu kişilerde nispeten yaygın bir başka NOD2 gen varyasyonu, amino asit argininini NOD2 proteininde (Arg702Trp veya R702W olarak yazılmıştır) 702 pozisyonunda amino asit triptofan ile değiştirir. Bu varyasyonlar, Crohn hastalığı olan bazı kişilerde de gözlenmiştir (yukarıda açıklanmıştır). Yao sendromlu kişilerin yaklaşık yüzde 20’si hem IVS8 + 158 hem de R702W varyasyonlarına sahiptir ve etkilenen bazı bireyler NOD2 geninde ek varyasyonlara sahiptir.
NOD2 geninin bir, iki veya daha fazla varyasyonunun etkileri net değildir, ancak çalışmalar bu genetik değişikliklerin #NOD2gen inin aktivitesini (ekspresyonunu) değiştirebileceğini göstermektedir. Bu dalgalanmaların Yao sendromlu kişilerde nasıl anormal inflamasyona yol açabileceği bilinmemektedir. Araştırmacılar, enfeksiyonlar gibi çevresel faktörlerin, risklerini artıran genetik varyantları olan kişilerde hastalığın tetiklenmesinde rol oynayabileceğinden şüpheleniyor.
GRAFT-VERSUS-HOST HASTALIGI (GVHD)
NOD2 genindeki varyasyonlar, çeşitli çalışmalarda #GraftVersusHostHastalığı (GVHD) adı verilen bir hastalık için olası bir risk faktörü olarak kabul edilmiştir. GVHD, bazı kanser tedavilerinden sonra, örneğin allojenik kök hücre naklinden sonra ortaya çıkabilir. Genellikle kan ve bağışıklık sistemi kanserini tedavi etmek için kullanılan bu prosedür, hastanın hastalıklı hematopoietik hücrelerini (bir tür kök hücre) sağlıklı bir vericiden alınan kök hücrelerle değiştirir. Donörün kök hücreleri (greft) hastanın vücudunu (konakçı) yabancı olarak tanırsa, karaciğer, sindirim sistemi ve cilt gibi organlara ve dokulara saldırabilirler. GVHD, bu potansiyel olarak ciddi reaksiyonu tanımlamak için kullanılan terimdir.
Bazı çalışmalar, NOD2 genindeki dalgalanmaların bir allojenik kök hücre nakli sonrası GVHD’den ciddi komplikasyon riskini etkilediğini göstermiştir. Hem kök hücre vericisinde hem de alıcıda NOD2 gen varyasyonlarının varlığı, ciddi bir reaksiyon riski ile ilişkilidir. Bununla birlikte, diğer araştırmalar NOD2 gen değişiklikleri ile #GVHD gelişme riski arasında hiçbir ilişki bulamadı.
KANSER
Bazı çalışmalar, NOD2 genindeki değişiklikler, özellikle yukarıda tarif edilen 3020insC’deki sık değişiklik ve çeşitli kanser türlerinin gelişimi arasında olası bir ilişki olduğunu öne sürmüştür. Bu çalışmaların bazıları NOD2 gen varyasyonu olan kişilerde kanser riski arttığını gösterse de, diğer araştırmalar böyle bir bağlantı bulamadı. Bu gendeki değişikliklerin kanser riskine nasıl katkıda bulunabileceği belirsizdir.
kaynak  https://ghr.nlm.nih.gov/gene/NOD2?fbclid=IwAR2KhwdWUjcUyLDKXUA4DcsoUejjUOmu4ekhOJnEsdoTxkAcBgV6cguzUFY#normalfunction